Blood：去甲基化化疗失败后，MDS应如何化疗？

去特异性抗生素 （HMAs） 斯塔夫基立方体蛋白酶和地西他平野是胰脏增生之间歇性癫痫（MDS）的标准化外科手术，偏颇高毒 、可可借血液学强化（HI）和延展年长病变猎食，但只能去除生化，如不与胚胎发育干细立方体植入（HSCT）重新组建亦只能兴愈MDS。诊断实践之前，HMAs有外科手术质三子化并能仍然维系外科手术质三子化的MDS 病变不足一半，通常只能维系6-24个同月，入院难兴病变的猎食很短。那不勒斯Santini教授在BLOOD杂志以4份发生率展开了对HMA受挫MDS外科手术的详述阐述。发生率1---无化学疗法工作情形，如何外科手术HMA受挫病变？（颇高危MDS）病变女，70岁，IPSS之前危II MDS，于其多系增生之间歇性（三体8和18%胰脏【BM】早期细立方体，SRSF2和ASXL1病变），参与化学疗法工作遵从8长周期标准化浓度斯塔夫基立方体蛋白酶+艾曲波帕外科手术，结果之前性粒细立方体减极多，白细胞无强化，胰脏早期细立方体轻度减极多，病变无出血，一般正常好。后期随访辨认出外周血早期细立方体4%，胰脏成效为30% 早期细立方体。当时并无涉及化学疗法工作，病变Sorror评价＜3，亦无匹配HLA供者。2个同月后，该病变出现严重白细胞减极多，遵从半相合植入，植入前未偏颇高浓度，引氟普斯陶平野+白消安+噻替授意重构。植入成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无须麦考酚酯、环立方体素和环磷酰咪唑外科手术。2个同月内，该病变血细立方体计数恢复正常，胰脏内无早期细立方体，Karnowsky评价90%。该病变HMA受挫后成效为AML，以颇高龄且疾病未控制正常下遵从植入外科手术，终于授予16个同月猎食。因此，很值得思考植入在此类病变之前的效用。发生率2---无化学疗法工作情形，如何外科手术HMA受挫病变？ （偏颇高危MDS）病变女，80岁，病人MDS于其多系增生之间歇性，三体8，4% BM早期细立方体，IPSS INT-1，IPSS-R 之前危，经常即可败血症。肝细立方体生成刺激剂（ESA）外科手术2个同月有罪，下定义得意兴，遵从斯塔夫基立方体蛋白酶100 mg/m2皮射3个同月，无HI，遵从9个同月标准化浓度斯塔夫基立方体蛋白酶外科手术，疾病稳固12个同月后Hb和ANC终于减极多，疑为成效，胰脏穿刺及前列腺方知胰脏增生极其减偏颇高，但早期细立方体未增加，细立方体形态学方知三体8，新辨认出del5q，予促红素外科手术，Hb短暂正常后又即可败血症外科手术。杜那度咪唑10mg/d外科手术6个同月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻质毁坏。偏颇高风险MDS病变病变对ESAs外科手术有质三子化即可要月内时之间，用于HMA前至极多即可外科手术8周，HMA受挫后要重新全面风险评估胰脏及细立方体形态学，或许会有更全面性辨认出。仍然HMAs外科手术较极多可借胰脏偏颇高增生，之间歇性生化增生使得凋亡外科手术有了急于。HMAs外科手术管理者HMAs外科手术之前即可进引管理者以尽量避免外科手术受挫，包括无论如何的抗生素浓度、用于计划、风险评估时之间和一致病刺激性下定义等。上题名之前的发生率2仍要地确认了外科手术受挫。风险评估时之间MDS外科手术质三子化的最终风险评估结果应以在标准化浓度地西他平野20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基立方体蛋白酶75mg/m2 /d×7天 每4周，至极多6长周期后，仍要风险评估或许只能检测出或许出现的外科手术质三子化，而HMAs外科手术质三子化大均在4－6长周期时授予，也有或许愈来愈晚。仍要停止外科手术可致外科手术质三子化快速失去，终于HMAs外科手术通常有罪。HMA外科手术期之间即可密不可分随访，通常只即可简单风险评估是否终于愈演愈烈严重血细立方体减极多和/出现早期细立方体。胰脏风险评估之间隔≥6个同月，如有疑为成效可提前风险评估。浓度和用于计划虽然几种HMAs用量和用于计划已进引过风险评估，但各研究工作得出的结果相互纷争，且缺极多大型随机研究工作数据。强化HMA外科手术一线外科手术时，经验性将HMAs与其他抗生素如分组蛋白去代谢器皿酶诱发剂、来那度咪唑或细立方体器皿重新组建，对结果并无显著强化效用。目前有3期研究工作将HMAs与pevonedistat或venetoclax重新组建用做一线外科手术MDS。HMA病刺激性下定义即使HMA外科手术计划无论如何、用药足够，仍会愈演愈烈外科手术受挫：（1）原发病刺激性：外科手术后无HI，成效为AML（＞20% BM早期细立方体），或成效为愈来愈颇高危MDS，或外科手术4-6长周期疾病仍为稳固，或胰脏偏颇高增生且全血细立方体减极多；（2）诱发病刺激性：初始授予外科手术质三子化 （CR、mCR、PR、HI）并维系外科手术，无外科手术之前断或外科手术之间隔＞5周，出现上述任何表现即为病刺激性。无论是偏颇高危还是颇高危MDS，斯塔夫基立方体蛋白酶或地西他平野外科手术均可出现病刺激性，病刺激性后外科手术值得全面性研究工作，但HMAs病刺激性系统尚不一致，如果去特异性是HMAs主要效用系统，就即可利是其关注表观闭环。DNA特异性DNA去特异性或但会特异性模式与HMAs外科手术质三子化缺极多涉及性，Santini教授忽视CMML地西他平野外科手术质三子化可通过弧特异性区域（DMRs）预期是病刺激性或外科手术适合于。DMRs并非毗邻启动三子，而是毗邻增强三子和基因之间区域，原发和诱发HMA病刺激性的表观形态学偏离是否相同理论上性全面性证实。研究工作显示，胚胎发育前体细立方体（HPC）长周期静止与斯塔夫基立方体蛋白酶原发病刺激性有关，由整联蛋白a5信号必需介导，这或许带进外科手术机理。HMAs即便理论上也只能铲除生化胚胎发育，但可恢复偏颇高病变负荷HPC的功能性胚胎发育，主要是因为偏离了HPC亚生化结构。氘酸可借酶和膜转运三子受累也可制约HMA外科手术质三子化，推测与氘酸-三磷酸摄取有关，进而导致地西他平野+立方体蛋白酶脱氨酶诱发剂的应以用。HMAs外科手术质三子化和体病变90%的MDS授予性体病变会制约表观形态学、驱动MDS病理生理学和HMA外科手术质三子化/病刺激性。TET2病变与DNA但会特异性和HMA外科手术质三子化涉及，但与OS都是。DNMT3A病变与去特异性同时发挥作用时仅与HMA 外科手术质三子化涉及，所以DNA特异性数量是病变制约HMA适合于性的主因。ASXL1病变可预期外科手术质三子化不佳和OS，TP53病变同十分相似与不良结果涉及。10天的地西他平野外科手术可可借所有TP53病变发生率的外科手术质三子化，显示HMA适合于或许与TP53功能毁坏有关。特异体病变不制约HMAs的外科手术决策，但可提示采用愈来愈强或较强的外科手术手段或是发挥作用剪接体病变时采用特异性诱发剂外科手术。发生率2有ASXL1病变，植入或许是最佳可选择。外科手术质三子化预期预期外科手术质三子化和HMAs后猎食极为重要，可以变愈来愈个体化的挽救性外科手术。最近有人提出HMA受挫后预期结果的方法，即HMA后三维，相关联６个变数：比叛将、一般正常、复杂细立方体形态学（＞3个之间歇性）、胰脏早期细立方体＞20%、白细胞计数和败血症依靠。该三维虽已被证实，但应以用尚不广泛。该三维将HMA受挫MDS病变分为偏颇高危和颇高危，之前位OS分作11.0和4.5个同月。HMA受挫管理者HMA受挫后的外科手术可选择常常，推荐化学疗法工作，如果很难涉及研究工作则采用背书外科手术、促肝细立方体生成抗生素（ESAs）、HSCT、颇高或偏颇高浓度偏颇高浓度、来那度咪唑和偏离去特异性抗生素外科手术顺序。外科手术受挫后进引更全面性外科手术决策时，必即可进引完善的诊断检查、与病变和其看护者充分讨论、一致病变个人可选择、一贯和有意。最佳背书外科手术包括ESAs、促白细胞生成抗生素，可前提均发生率的贫困质量和猎食，利是其一般来说于正常劣或有严重出血病变。发生率2比叛将虽大，但正常好且坚持外科手术。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且极其虚弱，仅小均适合植入，即便供者可选择愈来愈广泛、重构计划风险较极多时亦如此，但HMA受挫后引HSCT的确应以于猎食。回顾性分析显示，3年无入院猎食叛将为23.8%，但TP53病变者在HSCT后猎食极劣、入院较早，因此必即可权衡此类病变植入的风险与获益。颇高浓度偏颇高浓度强AML十分相似偏颇高浓度用做HMA受挫后MDS亦有刊题名，之前位猎食8.9个同月。近有研究工作刊题名，307例MDS，31 %IPSS偏颇高危分组，HMA受挫后赋予阿糖立方体蛋白酶+蒽环类抗生素（7+3）、之前颇高浓度阿糖立方体蛋白酶或氘酸类似器皿外科手术，之前位OS 10.8个同月，ORR 41%。不良肾功能因素包括不良细立方体形态学、比叛将≥65岁和之前浓度阿糖立方体蛋白酶，标准化浓度溴法拉平野外科手术HMA受挫MDS时刺激性很大。偏颇高浓度偏颇高浓度HMA受挫后偏颇高浓度表皮ARA-C外科手术十分强于背书外科手术，缺极多外科手术质三子化，之前位OS为7.4个同月。ARA-C与其他抗生素重新组建亦无较好结果，但重新组建偏颇高浓度溴法拉平野时ORR可达44%，OS为10个同月。来那度咪唑偏颇高危MDS对ESAs和HMA 外科手术病刺激性/难兴时，可考虑到杜那度咪唑，即便斯塔夫基立方体蛋白酶受挫后，杜那度咪唑也可不错耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系强化，OS87个同月。HMA受挫颇高危 MDS之前，杜那度咪唑在del5q病变有较颇高外科手术质三子化叛将（40%），甚至可达CR。颇高浓度杜那度咪唑可可借33%HMA 难兴MDS达mCR。发生率2有del5q生化，斯塔夫基立方体蛋白酶外科手术有质三子化，虽有血细立方体减极多，但早期细立方体＜5％。序贯用于去特异性抗生素由于HMA受挫后或年长或身体正常不佳者缺极多涉及化学疗法工作，因此可考虑到换用其他去特异性抗生素外科手术，但结果十分理想，如下题名发生率4所示。小型研究工作显示，斯塔夫基立方体蛋白酶受挫后地西他平野外科手术质三子化<30%，但这些研究工作对HMA病刺激性下定义十分精准。斯塔夫基立方体蛋白酶和地西他平野效用系统有些质不同，证据提示斯塔夫基立方体蛋白酶只有插入DNA时才有外科手术效用，与地西他平野效用系统有分隔。所有发生率均显示，当第二种HMA序贯用于时，延展HMA外科手术时之间可增加外科手术质三子化。发生率3---HMA受挫后如何可选择化学疗法工作？病变男，74岁，病人MDS-EB II和IPSS-R颇高危，赋予斯塔夫基立方体蛋白酶24个同月，无血液和细立方体形态学质三子化，复查胰脏方知20%早期细立方体，氘型正常。病变PS 2，无体病变，申请加入guadicitabine3期研究工作，对照分组为偏颇高浓度ARA-C。病变分入guadecitabine分组，60mg/m2总共5天，皮射，每28天天长周期。外科手术耐受不错，有一定胰脏诱发，无其他刺激性。更全面性去特异性抗生素HMAs是首类可强化MDS结果的抗生素，随后逐渐出现了更全面性去特异性抗生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他平野与脱氧鸟蛋白酶结合，体内受伤害时之间愈来愈长，对东兴AML和颇高危 MDS有外科手术效用。２期研究工作结果可行性显示对HMA受挫后MDS有一定，刺激性与标准化HMAs分隔。化学合成ASTX727将立方体氘氮氘蛋白酶脱氨酶与地西他平野结合，应以于地西他平野反应性，1期研究工作之前外科手术HMA受挫MDS，ORR32%。发生率4---HMA受挫后如何可选择化学疗法工作？病变女，70岁，病人MDS-EB II，12长周期标准化浓度斯塔夫基立方体蛋白酶外科手术后失去外科手术质三子化，病变正常不佳，外周血早期细立方体20%，赋予3长周期地西他平野20mg/m2 /d×5天外科手术，病情无强化，接下来1长周期偏颇高浓度ARA-C后出现似是梭状芽立方体杆菌染病，随后转换带进乳腺癌，WBC 140000/µL微小增多，外周血早期细立方体63%，Hb 6.8 g/dL，白细胞39×109 /L，赋予羟基脲2000mg/d减极多白细立方体。病变分析辨认出IDH2 R172K病变，申请加入化学疗法工作，分入恩西方位角 100mg/d，28天天长周期外科手术分组，此时羟基脲外科手术已2周，因染病抗菌素外科手术。恩西方位角外科手术8时才WBC恢复正常，外周血早期细立方体4%，白细胞正常，外科手术之前无分裂症，经常仍即可败血症，胰脏早期细立方体13%，多为髓系细立方体，虽有增生之间歇性，但亦有杆状和萌芽粒细立方体。HMA受挫时重新风险评估很有必要，或许会辨认出更全面性外科手术机理。凋亡外科手术IDH2和IDH1诱发剂恩西方位角（AG-221）是抗生素可选择性的病变IDH2诱发剂，IDH2病变方知于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有促分裂效用，ORR40-50%，FDA批准其外科手术不具备IDH2病变的入院AML。发生率4病变申请加入3期研究工作，采用IDH1诱发剂Ivosidenib外科手术。虽然MDS于其IDH1/IDH2病变发生率有限，但诱发剂却可产生很颇高的外科手术质三子化叛将。有关恩西方位角外科手术MDS的研究工作仍在进引之前。剪接体诱发抗生素MDS常有剪接体基因病变，变异/环境因素和肾功能之间有不错涉及性，因此是比较理想的外科手术机理。RNA剪接诱发的刺激性质三子化（主要是眼睛刺激性）在E7107的研究工作之前比较一致，但H3B-8800（SF3B复合器皿闭环剂）的研究工作之前却很似是认出涉及刺激性。最近二项研究工作证实，TGFβ诱发剂luspatercept和sotatercept外科手术IPSS-偏颇高危MDS（ESA和HMAs难兴）有很好的诊断活性。BCL2诱发Venetoclax （ABT199）是抗生素BCL2诱发剂，主要外科手术慢性淋巴细立方体乳腺癌，体外对颇高危MDS的前体细立方体有促凋亡效用，与偏颇高浓度偏颇高浓度或HMA重新组建可理论上外科手术入院AML和MDS，对多线外科手术病变ORR21%。Venetoclax重新组建斯塔夫基立方体蛋白酶或地西他平野外科手术老上半年兴AML，CR叛将61%。上述结果促进了venetoclax外科手术HMA受挫MDS的研究工作。多酪氨酸诱发Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo十分相似酪氨酸、Akt和PI3酪氨酸活性。研究工作显示可减极多入院难兴 MDS的胰脏早期细立方体，与最佳背书外科手术相比，可强化HMAs受挫MDS病变的OS。自体外科手术自体检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4制约T细立方体可借和抗自体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，利是其是HMA受挫后。因此有化学疗法工作正在风险评估自体检查点诱发剂外科手术HMA受挫MDS，如德瓦鲁唑、伊匹唑、纳武利利是唑 、阿替利珠唑和帕博利珠唑。斯塔夫基立方体蛋白酶和地西他平野上调自体检查点分三子表达，上述抗体单药或与HMAs重新组建外科手术MDS显示了一定外科手术活性，最终结果仍即可等待。新偏颇高浓度助剂阿糖立方体蛋白酶和CPX-351已获FDA批准外科手术诱发AML和MDS，能强化抵抗力和实证，可考虑到用做HMA受挫MDS的外科手术。其它外科手术手段为了维系对HMAs的外科手术质三子化，应以考虑到HMAs维系外科手术或申请加入协同抗生素以克服诱发病刺激性， 如杜那度咪唑对斯塔夫基立方体蛋白酶外科手术质三子化失去病变有外科手术效用，但其他抗生素暂无显著。结语HMA受挫后入院/难兴MDS病变应以考虑到参加化学疗法工作，同时赋予密不可分随访，因为无论外科手术是否理论上，都可通过背书外科手术强化病情，此外要与病变及其看护者详述讨论化学疗法工作的细节，以增加病变外科手术依从性。目前有很多研究工作抗生素用做HMAs受挫 MDS的外科手术，虽然均显示了外科手术经验，但大均仍理论上性全面性风险评估。HMA外科手术受挫MDS 病变的结果很劣，极多有外科手术可选择，因此要强化一线HMA外科手术管理者，赋予无论如何的浓度和维系外科手术，或许会减极多病刺激性愈演愈烈。HMA受挫后应以根据细立方体形态学和分三子学可选择全面性个体化的凋亡外科手术。早期出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.